Im August 1940 wurde Marseille nach einer intensiven Vorkriegsausbildung als Oberfähnrich zum Lehrgeschwader 2 an die Kanalküste versetzt, wo er seine erste Feindberührung hatte. Während der Luftschlacht um England vermeldete er am 24. August 1940, seinem ersten Kampftag, seinen ersten Luftsieg. An seinem zweiten Kampftag schoss er seine zweite Maschine ab und erhielt dafür das Eiserne Kreuz 2. Klasse, nach seinem fünften Abschuss, drei Tage später, erhielt er das Eiserne Kreuz 1. Klasse. Er gelangte zum JG 52, wo er aber mit seinem Chef, Johannes Steinhoff, überhaupt nicht zurechtkam. In seiner Zeit an der Kanalküste bekam er zweimal eine Disziplinarstrafe, unter anderem fünf Tage Strafarrest. Im Februar 1941 wurde Marseille schließlich zum Jagdgeschwader 27 vorerst zur Fliegerschule Döberitz versetzt. Von dort ging es dann im April 1941 nach Nordafrika, auf den Flugplatz Gazala. Er flog fortan unter der Kennung „Gelbe 14“.

Während seines ersten Feindfluges über Libyen konnte er seinen ersten Abschuss in Afrika verzeichnen. In den darauffolgenden Wochen kamen weitere hinzu, doch zog er sich den Unmut seines unmittelbaren Vorgesetzten Oberleutnant Gerhard Homuth zu, da Marseille, sobald er Feindflugzeuge sah, sich vom Verband löste und den Gegner eigenmächtig angriff. Dies widersprach jeglicher Regel für Luftkämpfe. Seinem Gruppenkommandeur Hauptmann Neumann missfiel dies auch, doch erkannte er das große fliegerische Talent von Marseille.

Im Mai 1941, nachdem Marseille 13 Abschüsse zu verzeichnen hatte, wurde er schließlich zum Leutnant befördert. Kurz darauf musste er nach schweren Treffern im Niemandsland notlanden und erreichte erst nach einem langen Fußmarsch unverletzt die eigenen Linien. In den folgenden Monaten besann sich Marseille immer mehr auf seine Pflichten als Soldat und Flieger. Er wirkte in Luftkämpfen immer mehr mit seinen Kameraden zusammen und akzeptierte militärische Grundregeln weitestgehend. Zum Rottenführer ernannt, eignete er sich in unzähligen Einsätzen eine beachtliche Trefferpräzision an. Er gehörte zur Gruppe der sogenannten Scharfschützen, das heißt, er versuchte, den Gegner durch geschickte Wahl eines Vorhaltewinkels in der versetzten Bewegung und gegebenenfalls aus der eigenen Bewegung zu treffen, was ihm immer häufiger gelang. Dadurch erzielte er seine späteren Siege mit sehr wenigen Schäden an der eigenen Maschine und einem außergewöhnlich geringen Munitionsverbrauch. Er traf weiterhin besonders häufig die Kabine des Gegners von der schwächer geschützten Seite, was häufig zum Ausfall des gegnerischen Piloten durch Tod oder Verwundung führte. Im Dezember 1941 erhielt er das Deutsche Kreuz in Gold.

Am 22. Februar 1942 erzielte Marseille als erfolgreichster Pilot seines Geschwaders den 50. Abschuss, wofür er mit dem Ritterkreuz des Eisernen Kreuzes ausgezeichnet und zum Oberleutnant befördert wurde. Als Homuth im Mai die gesamte Gruppe übernahm, rückte Marseille zum Staffelführer auf. In den folgenden Monaten erzielte er meist zwei bis fünf Feindabschüsse pro Luftkampf. Marseille war nicht nur in Deutschland zu einer Berühmtheit geworden, sondern auch bei seinen Gegnern.

Im Juni 1942 erhielt Marseille als zweiter Pilot seines Jagdgeschwaders nach 75 Luftsiegen das Eichenlaub zum Ritterkreuz. Er war zu diesem Zeitpunkt der 97. Soldat, der diese Auszeichnung erhielt. Am 17. Juni verkündete das Jagdgeschwader 27 den 100. Abschuss von Marseille. Er war damit der erste Jagdflieger, der die Marke 100 gegen westalliierte Piloten erreicht hatte. Die darauf folgende Verleihung der Schwerter zum Ritterkreuz mit Eichenlaub fand direkt in Berlin statt. Bis dahin war diese hohe Auszeichnung erst an 12 Soldaten verliehen worden.

Nachdem er zu seinem Geschwader zurückgekehrt war, fand Marseille eine völlig andere Situation vor. Die Luftwaffe war in Afrika in die Defensive zurückgedrängt worden. Die deutschen Piloten standen einem sechsfach überlegenen Gegner gegenüber, was die Verluste des Geschwaders ansteigen ließ. Nachdem er am 2. September seinen 126. Abschuss insgesamt verbuchen konnte, wurden ihm die Brillanten zum Ritterkreuz mit Eichenlaub und Schwertern von Adolf Hitler persönlich verliehen. Er war damit erst der vierte Träger dieser Auszeichnung. In den folgenden Tagen kamen weitere Luftsiege hinzu, und er wurde zum fünften Mal im Wehrmachtbericht erwähnt. Am 24. September 1942 wurde er schließlich mit 22 Jahren zum bis dahin jüngsten Hauptmann der Luftwaffe befördert. Die Übermacht der Gegner und die damit verbundenen Dauereinsätze zeigten auch bei Marseille Wirkung. Er war oft übermüdet und abgekämpft, woraufhin ihm Generalfeldmarschall Erwin Rommel persönlich Fronturlaub anbot. Marseille lehnte jedoch ab, er wollte seine Staffel nicht verlassen und lieber später Weihnachten mit seiner Verlobten verbringen.

Am 30. September 1942 kehrte die Staffel kampflos zurück, als die Maschine von Marseille, eine Messerschmitt Bf 109 G-2, wegen eines technischen Defektes Feuer fing. Da die Scheiben der Kabine mit Öl verschmiert waren, wurde er von seinen Kameraden dirigiert, um sich auf von Deutschland besetztes Territorium zu retten. Als er schließlich abspringen musste, drehte er das Flugzeug mit einer halben Rolle in Rückenlage, um nicht Gefahr zu laufen, vom Leitwerk getroffen zu werden. Wegen der starken Rauchentwicklung bemerkte Marseille, während er sich von den Anschnallgurten befreite, allerdings nicht, dass die Maschine in den Sturzflug übergegangen war, so dass er beim Absprung trotz seiner Vorsichtsmaßnahmen vom Leitwerk getroffen wurde. Er war entweder sofort tot oder verlor zumindest das Bewusstsein. Zum Ziehen der Reißleine des Fallschirms kam er nicht mehr.